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La Sperimentazione Animale: il problema della validazione

Quelle che affrontiamo oggi è un’altra di quelle critiche vecchie vecchie, ma anche una delle più sottili e insidiose. Era nelle famose domande di Cagno ed è una tiritera continua … “Il modello animale non è validato

Ora, sembra ben strano, non trovate? Usano un metodo con successo da duecento anni (o se vogliamo anche da prima in realtà, le osservazioni scientifiche sugli animali per la medicina umana risalgono già ad Ippocrate) e nessuno si è mai preoccupato di “validarlo”! Incredibile! (Ancora più incredibile poi che si parli quasi immancabilmente di “modello animale”, al singolare, quando esistono migliaia di modelli animali tutti diversi gli uni dagli altri e usati per scopi diversi, e che quindi semmai andrebbero tutti validati singolarmente).

Troppo incredibile per essere vero. Questo argomento si basa su un fraintendimento di natura metodologica, che come quasi tutte le critiche alla sperimentazione animale è dovuto a carenze epistemologiche o di conoscenza del metodo scientifico.

Per cominciare diamo una definizione di cosa sia un “modello” in scienza.

Ci va bene anche Wikipedia questo scopo:

un modello è una rappresentazione di un oggetto o di un fenomeno, che corrisponde alla cosa modellata per il fatto di riprodurne (evidentemente alla luce di precisi riscontri fattuali ottenuti a partire da un metodo che sia garanzia di controllabilità) alcune caratteristiche o comportamenti fondamentali; in modo tale che questi aspetti possano essere mostrati, studiati, conosciuti laddove l’oggetto modellato non sia direttamente accessibile.

È chiaro? Penso di sì, ma spesso sembra che siano chiare cose che in realtà non a tutti lo sono nelle proprie piene implicazioni, quindi provo a renderlo più esplicito chiarendone i presupposti filosofici e scientifici.

Supponiamo che non ci sia la scienza, ma viviamo in una specie di mondo fatto di magie e spiriti. In questo mondo fatto di magie e spiriti nessuna conoscenza del corpo umano e del suo funzionamento avrebbe senso, perché tanto le leggi fisiche e biologiche non esistono e tutti i corpi si comportano in maniera diversa. In questo tipo di mondo per curare la salute non resterebbe che cercare di ingraziarsi gli spiriti.

Nel nostro mondo invece accade una cosa diversa: accade cioè che in natura si presentano delle regolarità. Ad esempio tutti i corpi cadono verso il centro della terra con un’accelerazione di 9.8 m/s2. Questo significa che io, un incudine, una carota, una palla di gomma, uno scarafaggio, cadiamo verso il suolo con quell’accelerazione, e se siamo nel vuoto tocchiamo terra nello stesso momento. Anche se siamo completamente diversi sotto innumerevoli aspetti, sotto quell’aspetto ci comportiamo sempre nello stesso modo.

Filosoficamente parlando, il problema di che cosa sia che ci garantisce che domani l’accelerazione di gravità sarà ancora di 9.8 m/s2, o di cosa ci garantisce che io e lo scarafaggio cadiamo con la stessa accelerazione, è di complessa soluzione e ancora oggi è in discussione. Tuttavia nessuno mette in dubbio che ciò accada, e tutti quanti vivono e si comportano secondo la convinzione che ciò accada. Non ultimo, l’intero metodo scientifico si basa su questo assunto filosofico, e cioè che nella natura vi siano regolarità ripetibili, ovvero che rispetto all’accelerazione di gravità io e uno scarafaggio, altrimenti diversissimi, cadiamo nello stesso modo.

Questa presenza nella natura di regolarità è ciò che permette alla scienza di esistere, e che permette l’esistenza di un modello sperimentale: sono presenti regolarità in natura; enti diversi hanno in comune queste regolarità; queste regolarità possono essere riprodotte a distanze spaziali o temporali. In questo modo il modello può rappresentare l’oggetto di studio reale, o addirittura qualsiasi oggetto di studio ideale, e prevedere dunque il comportamento dell’oggetto di studio in virtù delle regolarità che hanno in comune.

Se la validità teorica di questo assunto viene meno, viene meno il concetto di validità di qualsiasi modello immaginabile e in ultima analisi della scienza in toto.

Ovviamente, dal punto di vista strettamente logico, non è inconcepibile che qualsiasi modello, anche il più apparentemente perfetto, possa essere fallimentare. Prendiamo due sfere di piombo identiche sotto tutti gli aspetti e le facciamo cadere in contemporanea nelle stesse identiche condizioni da identiche altezze; la previsione è che toccheranno terra insieme, ma non è possibile dimostrare logicamente che ciò accadrà. Quello che possiamo fare è registrare che abbiamo provato con tante palline di piombo di quel tipo, riscontrando una regolarità nella risposta della pallina a quel tipo di test. Non possiamo prevedere l’intervento di uno spirito, e non possiamo neanche prevedere che qualche rompiscatole non apra la porta durante l’esperimento e afferri una delle due palline a mezz’aria; noi possiamo solo riscontrare una regolarità nell’associazione fra la forma sferica e la costituzione di piombo e il tipo di caduta della pallina, che sarà diversa dalla caduta di una piuma (sia per l’attrito dell’aria che per la forma diversa). Se riscontriamo un’associazione regolarmente ripetuta, noi possiamo fare previsioni anche su circostanze diverse, possiamo prevedere la velocità di caduta di qualsiasi pallina, di qualunque materiale, in qualsiasi circostanza, su qualsiasi pianeta, fatti i dovuti aggiustamenti ai calcoli. Ma non possiamo avere garanzia logica che le cose andranno come vogliamo; tutto si basa sull’assunto della regolarità.

Dunque io da come cade una pallina nel mio laboratorio posso prevedere come cadranno una carota o un umano da un grattacielo in centro, se riconosco l’assunto scientifico che finora ha sempre funzionato, ovvero quello della regolarità della natura. La pallina di piombo nel mio laboratorio dunque è un modello della carota o dell’umano che cade dal grattacielo. Certo, non si spappola a terra come farebbe l’umano in quella circostanza. Certo, non urla nel frattempo. Ma è sottoposta, fatto salvo il diverso attrito dell’aria, alla stessa accelerazione di gravità.

Se adesso mi diceste che dobbiamo “validare” la pallina come modello dell’umano che cade dal grattacielo, cosa dovrei fare?

Credo che sarei alquanto spiazzato. Siamo entrambi corpi solidi, siamo fatti di atomi, la legge di gravità finora ha sempre funzionato sulla Terra… che diamine c’è da validare? Potrebbe esserci da “validare” un solo fatto: cioè il fatto che la massa di cui siamo fatti noi umani è massa esattamente nello stesso modo in cui lo è la pallina di piombo, e gode dunque delle stesse priorità.

Va bene, quindi ci toccherà gettare un umano da un palazzo per vedere se cade esattamente come prevedevamo che sarebbe caduto usando la pallina come modello.

E poi? Sarete contenti?

Forse sì, ma potreste dirmi ancora: “ok, abbiamo provato su un umano, ma chi ci dice che tutti gli umani cadano nello stesso modo?!”

Temo che dovremo buttare almeno un centinaio di umani prima che siate contenti. O forse no, perché in realtà io non ho provato tutti gli umani del mondo, che siano esistiti, vissuti, morti, o che ancora devono nascere, non posso generalizzare così facilmente… Fin quando non avrò provato con tutti gli umani non sarete contenti, perché non sono forse tutti diversi, gli umani?

Insomma finisce che non possiamo fare nessuna previsione che vi faccia contenti. Perché? Perché voi negate l’assunto filosofico, alla base della scienza, che sia possibile fare delle previsioni basate sulla regolarità della natura. E io non posso dimostrarvi questo assunto, perché per farlo dovrei rinunciare all’utilità stessa dei miei esperimenti:  a che mi serve cercare di prevedere che accadrà sugli umani, se tanto io devo comunque provare su TUTTI gli umani della Terra, e neanche allora sarete contenti? Così diventerebbe non una previsione, ma una postdizione: dopo avere ammazzato tutti gli umani della terra è dimostrato che buttandoli da un grattacielo cadono in un certo modo e muoiono… ma io volevo prevedere la cosa usando la pallina appunto per evitare di dover fare questo crudele genocidio. E allo stesso modo, se per validare un modello sperimentale di screening dei farmaci devo ammazzare centomila volontari provando farmaci inutili direttamente su di loro… a che cavolo mi è servita questa validazione? La validazione mi serve proprio per non dover sperimentare partendo da zero ogni volta e in ogni singolo caso, perché posso fare una previsione prima della prova sul campo. Butto una pallina una volta e deduco cosa accadrà negli altri infiniti miliardi di casi, grazie alla regolarità della natura. Ovvio che non posso sapere se la previsione era corretta prima di averlo verificato, quindi in un certo senso qualsiasi predizione è validata solo a posteriori: prevedo che pioverà sulla base dei dati acquisiti dalle stazioni meteo e delle statistiche di vari decenni, ma poi sono sicuro che la previsione sia corretta solo quando si è già verificata. Ovvero quando non serve più. Chiaramente la validazione di un modello sperimentale non può consistere nell’aspettare ogni singola volta e vedere se ha funzionato, devo trovare un sistema che faccia delle previsioni di cui io mi fidi prima della prova sul campo.

Al massimo,  se proprio voglio essere pignolo, quello che andrò a fare per validare la pallina come modello, ovvero per vedere se la mia pallina prevede come si comporta il mio corpo riguardo all’accelerazione di gravità, è vedere se prevede bene i comportamenti in un certo numero di circostanze, vedere se c’è una regolarità. Abbiamo una pallina che cade da mezzo metro: la paragonerò ad una carota che cade da venti centimetri, ad un diario di scuola che cade da dieci metri, ad un umano che cade da due… e poi farò una generalizzazione basata sul fatto che tutti questi enti hanno in comune di essere corpi solidi e qualche altra cosa, per poi associare la solidità ad un determinato comportamento rispetto alla gravità. Regolarità, è ancora la parola d’ordine: non posso sapere che tutte le carote si comporteranno come quell’una, due o cento carote che ho sperimentato; lo assumo su base filosofica, assumo che la natura sia guidata da leggi e non da spiriti capricciosi.

Con qualsiasi modello sperimentale, anche quelli in biologia, il meccanismo è uguale. Io posso prendere una serie di enti che hanno delle cose in comune e verificare il loro comportamento in una serie di circostanze standardizzate; dopodiché farò una generalizzazione che associa più o meno stabilmente alcune di queste proprietà in comune con un determinato comportamento.

Ad esempio, i topi e gli umani hanno entrambi i recettori per il GABA. Verifico che in entrambe le specie hanno funzioni molto simili, che alterazioni dei recettori GABA producono più o meno gli stessi esiti in entrambi, che insomma riguardo a quell’aspetto i due oggetti si comportano in maniera estremamente simile o identica: ecco che faccio la mia generalizzazione: probabilmente reagiranno allo stesso modo alla somministrazione di benzodiazepine o barbiturici.

Ed è tutto qui, validare significa QUESTO e BASTA. Significa verificare che il modello abbia in comune con l’oggetto di studio abbastanza da permettere una generalizzazione ragionevole.

Ovviamente ho scritto ragionevole perché quando siamo di fronte a sistemi complessi le generalizzazioni sono pericolose e non si deve intendere che se X ha questo effetto sul topo, allora avrà lo stesso effetto sull’uomo; bensì che se X ha questo effetto sul topo, è probabile che avrà un effetto simile anche sull’uomo.

Quando è che le somiglianze sono “abbastanza” da permettere una generalizzazione? Be’, non c’è una regola a priori a questo proposito. Tuttavia sono stabiliti dei criteri di buon senso che vengono usati nella validazione dei modelli.

Gli anti-SA paiono ossessionati dalla validazione, ma paiono non capire che tipo di processo sia.

Per esempio se cerchiamo un modello per il cancro (senza animali, così son tutti contenti):

Per prima cosa, visto che non abbiamo modelli in partenza, facciamo ipotesi su come crearlo. Potremmo ad esempio cercare delle cellule che si riproducano senza controllo, magari con anomalie cromosomiche, che siano immortali eccetera. È così che si comportano le cellule cancerose, dobbiamo cercare qualcosa che almeno gli somigli un po’. E magari abbiamo sotto mano delle cellule, che potremmo aver osservato per caso da una biopsia o preso da un embrione, che somigliano a quelle cancerose e potrebbero essere dunque essere un punto di partenza

Questo è già un inizio, se somiglia tanto alla patologia umana è probabile che si comporti nello stesso modo. È un modello. Ma se vogliamo esserne più sicuri, perfezionare il modello, possiamo fare di meglio.

Possiamo fare in modo che delle cellule sane in coltura acquisiscano le caratteristiche di cui sopra, e che ciò avvenga somministrando loro le medesime sostanze che causano il cancro nell’uomo. Ad es., vediamo se dandogli l’amianto diventano cancerose.

Se abbiamo delle cellule identiche o quasi identiche a quelle del cancro, e che si sono ridotte così dopo che le abbiamo sottoposte agli stessi trattamenti che causano il cancro nell’uomo, allora abbiamo già davanti qualcosa che probabilmente è un buon modello per almeno certe caratteristiche del cancro, e che verosimilmente prevederà alcune delle risposte ai farmaci del cancro. Difficile che sia tutta una coincidenza, no?  Se la causa dell’alterazione nel modello è la stessa della patologia umana, probabilmente prevederà anche le risposte ai farmaci.

Possiamo fare ancora di meglio? Certo.

Possiamo prendere il nostro modello e trattarlo con gli stessi farmaci anticancro che si rivelano efficaci sull’uomo. Se sono efficaci anche sul modello, con la dovuta prudenza dovuta al fatto di star affrontando un sistema complesso, allora facciamo la previsione che probabilmente anche altri farmaci, di cui NON sappiamo l’effetto a priori, avranno sull’uomo lo stesso effetto che avranno sul modello.

Ovviamente, ripetiamolo ancora una volta: non c’è alcun modo su questa terra, in questo universo e nell’ambito delle capacità del cervello umano di fare una previsione scientifica se essa non si basa sull’assunto a priori, filosofico, della regolarità della natura.

E nonostante questo assunto non possa essere dimostrato, nessuno lo lascia mai cadere, per l’ottima ragione che è necessario alla scienza. Chi non abbraccia quell’assunto può andare a dibatterne nelle aule di filosofia, ma non in quelle di scienza, perché nessuna scienza è possibile senza di esso. E mi sento di aggiungere che perfino la vita di tutti i giorni è impossibile senza quell’assunto:  senza un assunzione di regolarità non potrei avere certezza che la sedia su cui sono seduto non mi passerà attraverso lasciandomi cadere a terra, o che il frigorifero accanto a me non si tramuterà in un mostro per divorarmi da un momento all’altro…

Gli anti-SA quando sostengono che i modelli animali non siano validati intendono che non sono validati con procedura standard ECVAM. Ma cosa credono che si faccia all’ECVAM quando si produce e valida un nuovo modello? Si fanno i tre passi che ho elencato sopra: si verifica che il modello abbia somiglianza significative nei fatti alla patologia umana, eventualmente che esso sia prodotto dagli stessi fattori che producono la patologia umana, infine che risponda ai trattamenti già noti nello stesso modo in cui risponde l’umano.

Nella sperimentazione animale questi tre criteri si chiamano face validity, validità di forma; construct validity, validità di costrutto; predictive validity, validità predittiva.

Validare un modello, animale o non, significa soltanto verificare la sua aderenza a questi tre criteri, e viene fatto continuamente, in maniere implicita (ad esempio senza parlare esplicitamente di validazione) ma anche esplicita (una semplice ricerca su pubmed con le parole chiave “validity animal model” trova 2151 risultati). Al massimo la particolarità dell’ECVAM è che, poiché si occupa di test biologici, e non in generale di sperimentazione in biologia, pone l’enfasi direttamente sulla validità predittiva. Vedremo con un esempio come in realtà non sempre l’enfasi possa essere sulla validità predittiva; ma nel frattempo noteremo chenon si può fare nulla di più di questo, con nessun modello; ovvero non si può fare di più che supporre che ci siano nella biologia regolarità tali che seppure non rendono sicura la generalizzazione sulla base delle somiglianze, la rendano almeno probabile, e dunque verificare la presenza di uno o più dei criteri di validità sopra esposti.

E attenzione, io ho elencato tre criteri: stessi sintomi, stessa eziologia, stessa efficacia dei trattamenti noti. Questa è l’idea di miglior modello possibile e immaginabile, i modelli reali spesso non sono così perfetti, il che ci riporta a quei casi in cui non si può mettere alla prova direttamente la validità predittiva. Prendiamo ad esempio i modelli di malattie neurodegenerative, quelli che più spesso si beccano le cannonate degli anti-SA perché al momento non hanno prodotto cure definitive: non è mai esistito un trattamento noto efficace contro le malattie neurodegenerative. Non c’è un farmaco noto realmente efficace contro l’Alzheimer.

Quindi se ci serve un modello di Alzheimer, che sia esso in vitro o in vivo (non credo possiamo simulare le perdite di memoria o la depressione da Alzheimer nelle cellule, invero, ma diamo atto che alcune caratteristiche istologiche dell’Alzheimer possono essere riprodotte in vitro e quindi anche quello è un modello per certi aspetti adeguato), esso potrà avere validità di forma, per esempio ha le placche di beta-amiloide e la degenerazione colinergica; potrà anche avere, magari, una qualche validità di costrutto, ad esempio essere dovuto ad una mutazione genetica come alcune forme familiari di Alzheimer… ma non potrà MAI avere la validità predittiva, perché non abbiamo farmaci efficaci con cui confrontare quelli nuovi. E in realtà, a dire il vero, anche la validità di costrutto è estremamente difficile da raggiungere, poiché non è affatto chiara l’eziologia della variante sporadica del morbo di Alzheimer negli umani, dunque come possiamo riprodurla in vitro o su modelli animali?

Nel caso delle malattie neurodegenerative il grosso del lavoro attualmente è costruire modelli che abbiano validità di forma e attraverso di essi cercare di comprendere l’eziologia; una volta capita l’eziologia, sarà possibile sperimentare trattamenti nuovi. Solo quando avremo i primi trattamenti efficaci potremo cominciare a parlare di validità predittiva. Chi parla di validità predittiva prima ancora di avere la validità di forma è come se volesse imparare a nuotare prima di entrare in acqua, ciò è assurdo.

Ed è fondamentalmente da questo fraintendimento di base dello stesso concetto scientifico di “validazione” che nasce il mito secondo cui i modelli animali non sarebbero validati. Il mito deriva dal fatto che gli anti-SA non comprendono che qualsiasi processo di validazione altro non è che la verifica dell’aderenza del modello a criteri di validità prestabiliti, e che tali criteri si basano sempre e comunque sull’assunto filosofico, sempre logicamente indimostrato e indimostrabile, della regolarità naturale. Un modello somiglia alla patologia umana? Non significa necessariamente che preveda l’efficacia di un trattamento ignoto. Ma è probabile, ed è ancora più probabile che getti luce sulle cause della patologia. Un modello somiglia alla patologia umana e ne ha le stesse cause? Ancora non significa che risponda come la patologia umana, ma adesso è ancora più probabile. Il modello risponde ai trattamenti già noti (se ce ne sono) come la patologia umana? Allora non si può neanche immaginare un modello migliore… eppure tuttavia ancora non c’è nessuna garanzia puramente logica che debba per forza prevedere il risultato sull’umano, se non ci si basa sull’assioma della regolarità della natura. Quando vado a validare un modello cerco solo di avvicinarmi i più possibile alla realizzazione dei tre criteri che poi, con l’assunto che ci siano regolarità in natura, mi faciliteranno il successo nella previsione. E questo processo viene fatto con tutti i modelli; ogni singolo modello animale è validato o in corso di validazione; la sua stessa produzione è già un primo passo di validazione.

E sotto questo aspetto i modelli animali non sono diversi in nulla, ma proprio in nulla, da qualsiasi modello in vitro.

Quello che fanno gli anti-SA è ridefinire man mano i propri parametri di validazione, di modo che qualsiasi metodo di validazione sia utilizzato, essi possano sempre dirsi insoddisfatti, esattamente come facevate voi con la pallina di piombo. Fino a concludere, se portiamo il ragionamento fino alle sue estreme e assurde conseguenze, che nemmeno l’uomo è un buon modello per l’uomo e la biologia come scienza non può esistere.

Noi mostriamo loro un topo che ha sintomi anedonici come modello di anedonia umana.

Loro ci risponderanno “ma che importa se ha gli stessi sintomi? Non li avete causati nello stesso modo in cui insorgono nell’uomo!”, e già qui si sbagliano perché se il modello ha validità di forma può aiutarci proprio a gettar luce sull’eziologia.

Noi mostreremo loro un topo che è anedonico per via dello stress, come gli uomini.

Loro ci risponderanno “ma che importa se ha gli stessi sintomi e insorgono anche nello stesso modo? Non potete avere la certezza che i trattamenti farmacologici che funzionano siano gli stessi che sull’uomo!”

Allora prenderemo i farmaci che sappiamo funzionare sull’uomo e verificheremo che funzionino anche sul nostro modello.

A quel punto loro ci diranno “ma che importa se i farmaci già noti sono efficaci sia sull’uomo che sull’animale? Non potete avere la certezza che anche i nuovi farmaci, quelli di cui non sappiamo nulla e che vogliamo testare, risponderanno alo stesso modo!”

La conclusione ovvia di questo processo è una sorta di scetticismo scientifico totale. Finiremo in un mondo che è fatto di spiriti capricciosi da ingraziarsi, e non di regolarità naturali.

Molto bene, in un aula di filosofia, magari per il puro piacere del dibattito, questa posizione è anche sostenibile. Ma allora si dica chiaramente che si preferisce la magia alla scienza, e non ci si nasconda sotto un manto di falsa scientificità…

POSCRITTO

Girano già su internet alcune “risposte” a questo articolo, che ha la colpa di pungere sul vivo uno degli argomenti più usati dagli anti-SA.

Il grosso di queste risposte è basato sul travisamento di dati statistici, ma la statistica non è il tema di questo articolo e l’approfondimento statistico richiederebbe uno scritto a parte. Qui ci interessavano le basi metodologiche ed epistemologiche dei modelli animali e la questione della validazione.

Gli argomenti portati in tal senso sono due, una volta che stringhiamo e tagliamo tutti gli orpelli:

1)      Gli animali sono complessi.

La risposta qui è destramente semplice: anche gli uomini sono complessi, anche gli uomini sono tutti diversi fra loro. E infatti le risposte ai farmaci possono variare anche fra individuo umano e individuo, questo è un effetto della complessità. Ma il gioco di prestigio è trasformare complessità delle risposte in indeterminismo totale delle risposte. Non è così, anche se gli uomini sono tutti diversi, le risposte sono prevedibili al livello statistico provando su altri uomini, e in realtà anche su animali.

Certo, fra uomini ed umani c’è una maggiore variabilità che fra umani e umani, questa è la fiera della banalità… ma quand’è che la differenza diventa “troppa” per generalizzare? Filosoficamente parlando, MAI. Come una pallina di piombo ed un uomo cadono allo stesso modo da un palazzo, in barba alla maggiore complessità dell’uomo, è possibile trovare analogie e regolarità fra Homo e Mus, fra Homo e Drosophila, fra Homo e Caenorabditis. È sufficiente isolare le variabili.

Filosoficamente, non v’è nessuna ragione per pensare di poter porre un determinato confine di complessità oltre il quale il modello diventa inutile. Potremmo passare tutta la vita a dirci a vicenda “gli animali sono molto diversi!” e “gli animali sono molto simili!”, ma il confine che indichi quando la previsione non può valere più (nemmeno al livello statistico) non può essere tracciato univocamente, una sola volta e per migliaia di modelli animali diversi con funzioni diverse, come pretendono di fare gli anti-SA.

Il punto dell’articolo, che sembra pervicacemente sfuggire a certi lettori, è che le previsioni in realtà sono sempre fatte prima di sapere se la previsione funzionerà, ovviamente, e sono validate sulla base del presupposto filosofico della regolarità: abbiamo provato dieci farmaci diversi, possiamo supporre che altri dieci si comporteranno nello stesso modo sulla base della regolarità. Ma poiché tutti i farmaci sono diversi e tutti quelli a cui lo daremo sono diversi e sono pure “complessi”, la nostra previsione si basa comunque, anche dopo la nostra “validazione predittiva”, su un assioma di regolarità, esattamente come la previsione che se due modelli presentano gli stessi sintomi e la stessa eziologia allora risponderanno allo stesso modo ai trattamenti.

2)      Facciamo confusione fra la validazione ECVAM dei test preclinici e la validazione dei modelli animali.

È alquanto curioso che ci si accorga adesso della differenza fra le due cose. In realtà è stata più volte fatta notare dalla nostra parte… Ad esempio sul blog “In difesa della sperimentazione animale” sta scritto nelle FAQ:

Solo i metodi validati dall’ECVAM sono riconosciuti dalla legge come utilizzabili in sostituzione di un rispettivo modello animale per fare una specifica previsione nei trial farmacologici, ma nei laboratori vengono utilizzati come generatori e verificatori di ipotesi un’infinità di modelli sperimentali in vitro, altro che i 38 validati dall’ECVAM.

Generalmente gli oppositori della sperimentazione animale criticano (abbastanza inefficacemente) soltanto l’uso di animali nei test farmacologici, e poi per sineddoche pretendono di aver demolito la Sperimentazione Animale in toto. Non è così, anzi la parte più grossa della Sperimentazione Animale sta al di fuori dell’uso di animali come predittori esatti di una risposta a un farmaco.

La confusione fra test farmacologici obbligatori e modelli animali in generale è sempre stata portata avanti dagli anti-SA, non da noi. A noi preme semmai esattamente chiarire la differenza. In generale gli anti-SA criticano i test, e poi per sineddoche criticano i modelli, pretendendo che ogni modello sia trattato come un test farmacologico. Al di là di quanto possano essere fondate dal punto di vista statistico le critiche ai test tossicologici obbligatori (molto poco), un test e un modello sono due cose diverse. Un test è un sistema che genera risposte a quesiti scientifici, un modello è un sistema per riprodurre caratteristiche di un oggetto di studio inaccessibile. Il test si implementa sul modello, ma la validità di un modello e di un test sono due cose diverse: di un test si verifica solo la validità predittiva, perché è quello tutto ciò che deve fare, dare una risposta sull’efficacia e la tossicità dei farmaci; di un modello si valida semmai quanto sia adeguato a implementarvi sopra un test. E questa è una validazione che, proprio perché ancora non esiste un test con poter predittivo ma sta venendo creato, è fatta a priori della verifica dei risultati.

Ovviamente la validità predittiva è uno dei criteri di validazione di un modello, come ripetuto fino alla nausea, ma come già spiegato non può essere l’unico perché la validazione predittiva richiede che esistano già trattamenti efficaci con cui confrontare quelli nuovi. Prima di poter sognare validità predittiva bisogna avere validità di forma e costrutto.

[Dott. Alberto Ferrari – Comitato Scientifico Pro-Test Italia]

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11 commenti

  1. Grande Articolo!! mi complimento!!

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  2. Un’ottimo testo. Anche se tutte queste argomentazioni con la maggior parte della ‘ggente’ che clicca i pollici in sù sono piuttosto inutili. Primo perché spesso non leggono oltre i titoli (e spesso capiscono male pure quelli). Secondo perché ‘i modelli animali non sono validati’ sono solo uno slogan, come in molti altri casi, il problema di capire cosa esattamente cosa significhi, se significa qualcosa, non esiste. E’ una caratteristica preponderante del dibattito pubblico in questi tempi di social, è presente nel rapporto con la scienza, come in quello con la politica (addirittura ci sono dei parlamentari pagati per fare interrogazioni parlamentari sul signoraggio o le scie chimiche). Potremmo definirla l’opinione pubblica da 140 caratteri. Oppure, per prepararci al prosssimo social ancor più scarno di contenuti, ancor più fondato su slogan e marketing: società trollica.

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  3. Interessante, però ho qualche domanda e obiezione. (mi piace fare l’avvocato del diavolo)
    A me non sembra che l’obiezione animalista vada contro l’assuzione della regolarità della natura come fatto in generale, quanto che si tratti esclusivamente di una critica ai sistemi complessi con molte variabili. L’esempio della pallina che cade non è calzante perchè la regolarità dell’attrazione dei corpi massivi sappiamo che è determinata da poche variabili: massa, distanza e eventuali attriti. L’obiezione degli animalisti non mi sembra che voglia suggerire che misteriose variabili intervengano negli esperimenti e li invalidino. Mi sembra esclusivamente una critica sulla complessità (come è stato scritto nell’articolo) che però non è secondo me smentita esaustivamente. Se l’esperimento vuole andare a dimostrare la prevedibilità di una reazione ad un farmaco o un altra sostanza e il modello si limita a prendere in considerazione le poche somiglianze essenziali, in questo caso potrebbe venir meno la necessità dell’utilizzo di un sistema complesso per poter verificare questo effetto (e gli animalisti suggeriscono, ma io non ne capisco niente, mi sto limitando a analizzare il problema in modo logico, di utilizzare modelli coltivati come tessuti cresciuti in vitro). E questa a parer mio è una critica adeguata, ed esattamente come dice l’articolo (e infatti si contraddice), se la regolarità è determinata da poche variabili non è assolutamente necessario utilizzare un modello complesso per verificarla, cioè se la velocità di caduta di un corpo è influenzata solo dalla massa, la distanza e l’attrito, possiamo verificarlo usando un modello semplice (un sasso) e non sprecare un modello complesso (un essere vivente) all’interno del quale avvengono milioni di altre reazioni che sono del tutto ininfluenti al risultato finale. Quindi se devo solo analizzare come le cellule reagiscono ad alcune sostanze non mi serve utilizzare l’intero organismo. E questa è la prima obiezione.
    La seconda è conseguente alla prima, se invece il modello si basa su un numero crescente di variabili, e quindi coinvolge non solo piccole parti (separabili) dell’organismo, ma interi sistemi (e quindi un modello coltivato non avrebbe effetto), la complessità crescente stessa del modello rende progressivamente meno probabile la somiglianza con l’organismo che si vuole testare. Cioè se la sostanza che io inietto in un modello so che ha effetti in numerose parti del corpo, diventa più difficile verificare che la stessa complessa reazione poi si verificherà anche nel corpo umano.
    Questo è un problema del determinismo in generale, cioè, il determinismo funziona bene quando si hanno sistemi semplici e trascurabili margini d’errore (come appunto un corpo che cade, è un esperimento semplice e mi interessa poco andare a misurare la velocità in miliardesimi di millimetro al secondo, ma mi accontento di metri o centimetri). Quando si va sempre nel più complesso, come sta vivendo ora la fisica andando a studiare le particelle elementari, i più piccoli e insignificanti errori che a misura d’uomo sono trascurabili rischiano di invalidare l’esperimento. Ciò significa semplicemente che serve una strumentazione sempre più precisa (che in fisica sappiamo avere un limite, ossia quello del principio d’indeterminazione, assolutamente irrilevante in biologia, forse) e quindi anche in biologia si può ottenere.
    Io mi fido degli scienziati che sanno cosa fanno, quindi malgrado le cavie non si può dire vivano una vita idilliaca, comprendo la necessità del sacrificio se ne vale la pena. Però c’è un argomentazione animalista che la scienza non può smentire, cioè quella etica, ossia il fatto che la sperimentazione animale funzioni è irrilevante, perchè sicuramente anche una sperimentazione sull’uomo potrebbe ottenere risultati maggiori, ma non lo si fa per morivi etici. Siccome gli animali non possono accettare di essere cavie, gli si sta violando l’esistenza.
    Queste secondo me sono tre argomentazioni interessanti, sulle prime due mi piacerebbe avere risposta, sulla terza è questione di coscienza e una risposta non è necessaria.

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    • Rispondiamo volentieri:

      *Se l’esperimento vuole andare a dimostrare la prevedibilità di una reazione ad un farmaco o un altra sostanza e il modello si limita a prendere in considerazione le poche somiglianze essenziali, in questo caso potrebbe venir meno la necessità dell’utilizzo di un sistema complesso per poter verificare questo effetto*

      No. proprio perché le variabili sono centinaia e la maggior parte non conosciute. Un sistema isolato, come un gruppo di cellule, non rende conto della complessità del sistema. Per rimanere nel caso tossicologico, immaginiamo di avere una sostanza X: questa sostanza di per se è innocua cioè se la prendo e la metto in una coltura di fibroblasti questa non fa assolutamente nulla. Immaginiamo però che questa sostanza possa essere metabolizzata dal fegato e immaginiamo che uno dei metaboliti risultanti possa andare a finire nel rene, dove subisce una seconda trasformazione e che questo ennesimo metabolica possa andare a fare un danno nell’occhio. Se il modello è sostituibile da un gruppo di cellule (ed è dimostrato che sia sufficiente allo scopo) già si fa (ed è un obbligo di legge farlo). Purtroppo, ad oggi, i test di questo tipo si contano veramente sulle dita. proprio a causa della complessità dei sistemi.

      *La seconda è conseguente alla prima, se invece il modello si basa su un numero crescente di variabili, e quindi coinvolge non solo piccole parti (separabili) dell’organismo, ma interi sistemi (e quindi un modello coltivato non avrebbe effetto), la complessità crescente stessa del modello rende progressivamente meno probabile la somiglianza con l’organismo che si vuole testare*

      Anche in questo caso la risposta è negativa, perché l’evoluzione favorisce la conservazione dei caratteri efficienti. Proprio perché “se una cosa funziona, non ha senso cambiarla”. Questo è quello che fa si che la stragrande maggioranza dei farmaci funzioni su tutti gli animali con poche differenze. L’emoglobina di pesce funziona in maniera analoga alla nostra e così vale anche per l’insulina del maiale, che è stata usata per anni anche nell’uomo ed è ancora oggi utilizzata a fini veterinari. Analogamente, in ambito neurobiologico, il funzionamento dei neuroni del nostro cervello è esattamente uguale sistema che regola l’assone gigante del calamaro o il cervello di un mollusco semplice come l’Aplysia.

      Anche se un topo ed un uomo sono obiettivamente diversi dal punto di vista fenotipico, hanno in comune oltre il 90% dei geni. Ci potranno essere delle differenze? Certo, ma dal punto di vista della probabilità ci saranno meno differenze tra un topo e un uomo piuttosto che tra un uomo e un mucchio di cellule in coltura.

      I dati sin qui raccolti in ambito tossicologico ci dimostrano che le somiglianze sono più delle differenze. Infatti i decessi accaduti nella prima fase di test sull’uomo sono stati pochissimi (dell’ordine dello 0,005%).

      *Però c’è un argomentazione animalista che la scienza non può smentire, cioè quella etica, ossia il fatto che la sperimentazione animale funzioni è irrilevante, perchè sicuramente anche una sperimentazione sull’uomo potrebbe ottenere risultati maggiori, ma non lo si fa per morivi etici. *

      In realtà, oltre ai motivi etici, c’è anche una motivazione scientifica da non trascurare. L’uso del modello animale permette, innanzitutto, una forte riduzione dei tempi di sperimentazione, dato che gli animali hanno una vita molto più breve e quindi si possono testare in breve tempo (un paio d’anni) cose che sull’uomo impiegherebbero 70-80 anni.
      Inoltre l’animale permette di avere individui con “patrimonio genetico” e “storia clinica” noti, cosa che non è possibile nell’uomo.

      Infine, non dobbiamo dimenticare che l’animale permette di creare linee con incroci tra consanguinei o tra individui con caratteristiche specifiche, andando a selezionare colonie con caratteristiche specifiche in brevissimo tempo: anche volendo trascurare per un attimo (per pura discussione accademica) i problemi etici relativi alla trasposizione umana di questa metodica, la cosa non sarebbe fattibile dal punto di vista pratico, anche in considerazione del basso tasso di riproduzione umana.

      Spero sia tutto chiaro. Se hai altri dubbi chiedi pure.

      [Dario]

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      • Grazie per la risposta.
        Quindi in sostanza mi stai dicendo che il primo caso, ossia il modello “semplice” è praticamente impossibile da realizzare perchè sempre esistono numerose variabili da tenere in conto. In questo caso quindi bisogna utilizzare i modelli “complessi” ossia i modelli animali. Mi dici anche che ci sono strutture che l’evoluzione ha conservato in molte specie diverse e anche il DNA è lì a dimostrare che sono più le nostre somiglianze che le nostre differenze con animali come gli altri mammiferi. Però, e qui entrano in gioco le variabili, sappiamo anche che gli animali sono allergici/intolleranti a determinate sostanze o cibi ai quali noi non lo siamo, e viceversa. Quindi la cosa è, se io sperimento su un ratto una sostanza X che reagisce perfettamente, e grazie a ciò riesco a costruire un farmaco che funziona perfettamente sui ratti, e poi quando la sperimento sull’uomo scopro che quella sostanza ha effetti non piacevoli per via di una specifica intolleranza dell’organismo umano a quella sostanza, ho sostanzialmente sprecato tempo (o meglio, ho creato un farmaco che farà molto piacere ai ratti) se non ovviamente scoprire questa intolleranza. Allo stesso modo io posso aver testato una determinata sostanza su un ratto, che però ha funzionato male e ne ha causato la morte o altri inconvenienti, e quindi non ne proseguo lo studio e lo sviluppo, e magari invece è una sostanza che non solo non crea problemi all’organismo umano, ma cura anche la malattia che sto studiando (anche perchè le malattie che ci colpiscono sono anch’esse solo simili e non identiche a quelle che colpiscono i modelli, o sbaglio?).
        E qui, voglio essere smentito, non si si tratta di ignorare le somiglianze, bensì di tenere in considerazione che delle differenze esistono, e se io sperimento qualcosa (perchè non ne conosco l’effetto) come posso essere assolutamente certo che lo stesso effetto si riprodurrà anche nell’uomo (a parte ovviamente esperimenti banali come, per dire, provare a far respirare acqua ad un ratto (cioè annegarlo) e poi chiedersi se lo stesso effetto si otterrà nell’uomo)?
        Sottolineo che non voglio riferirmi a “misteriose variabili”, ma semplicemente che, se sto sperimentando qualcosa è perchè non ho una conoscenza completa del suo comportamento (altrimenti non avrei bisogno di sperimentarlo), e quindi gli effetti possono essere sorprendenti.
        Quindi la cosa è, magari avendo sperimentato una determinata cura sui ratti affetti da tumore, e avendo ottenuto esito negativo, si è abbandonata la ricerca su quella sostanza che magari nell’uomo avrebbe dato risultati positivi. (Esempio banale)

        Sui motivi etici mi riferisco ovviamente al fatto di non provocare la morte di nessun essere vivente, anche se ciò servisse ad altro. (Un po’ come quelli contrari alla ricerca sulle cellule staminali embrionali perchè ritengono che l’embrione sia un individuo e quindi si stia commettendo un omicidio) Queste sono obiezioni alle quali si può rispondere con la filosofia, e la scienza ne dovrebbe essere influenzata tanto poco quanto essa può fornire risposte a riguardo (cioè le due cose non dovrebbero influenzarsi a vicenda).

        Ringrazio moltissimo per l’attenzione 😀

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      • *Quindi la cosa è, se io sperimento su un ratto una sostanza X che reagisce perfettamente, e grazie a ciò riesco a costruire un farmaco che funziona perfettamente sui ratti, e poi quando la sperimento sull’uomo scopro che quella sostanza ha effetti non piacevoli per via di una specifica intolleranza dell’organismo umano a quella sostanza, ho sostanzialmente sprecato tempo*

        Potrebbe succedere (in alcuni casi succede) così come potrebbe succedere l’opposto. Ma questo potrebbe succedere anche negli stadi precedenti in vitro oppure, ancora prima, in silico (con le simulazioni al calcolatore). E’ una cosa intrinseca al mezzo di studio. In media dal silico escono dalle 10.000 alle 25.0000 molecole: di queste una sola finirà commercializzata. Ma questo non vuol dire che le simulazioni in silico, o il vitro siano da buttare e nemmeno il vivo, ovviamente. Anche se gli studi in vitro sbagliano nel 99.9% dei casi (e quelli in silico sbagliano nel 99.99%). Immagina che si usi un setaccio a maglie via via più strette ad ogni passaggio successivo. Lo scopo dei test tossicologici in vivo nell’animale è proprio di permettere i test sull’uomo con una ragionevole sicurezza. Come sai non esistono test che siano sia sensibili che specifici. Se il test è molto sensibile rischi qualche falso positivo, se è molto specifico rischi qualche falso negativo. Dato il principio di precauzione è preferibile sbagliare non mettendo in mercato una molecola potenzialmente utile scartata per sbaglio piuttosto che mettere in commercio una molecola letale e accorgersene dopo 500 morti. Al momento i test tossicologici su animale si sono dimostrati estremamente sensibili e infatti hanno impedito l’accadere di casi come quello dell’elisir sulfanilamide.

        Se una molecola da problemi nell’animale lo step successivo è capire PERCHE’ da problemi, per capire se il problema sarebbe presente anche nell’uomo oppure no. Se scopri che il problema è specie specifico (ad esempio nel caso di alcuni antibiotici dati per os al coniglio), risolvi il problema e testi nuovamente: ad esempio, nel coniglio, somministri l’antibiotico tramite iniezione e non per bocca (il coniglio ha un sistema digestivo molto particolare, con una flora batterica unica e quindi alcuni antibiotici per bocca possono risultare letali perché causano una patologia simile alla colite pseudomembranosa umana, se ricordo bene). Scoperto il problema, cambi la via di somministrazione e sei a posto. In alternativa puoi cambiare il modello.

        Come hai giustamente detto, se uno fa ricerca è perché si muove in territorio che non conosce.

        *Sui motivi etici mi riferisco ovviamente al fatto di non provocare la morte di nessun essere vivente, anche se ciò servisse ad altro.*

        Ma infatti il problema è solo ed esclusivamente etico e non scientifico. Se poi vogliamo addentrarci nel piano etico, dobbiamo ricordare che la vita di qualsiasi organismo eterotrofo, noi compresi, dipende dalla morte di un altro essere vivente. Il numero di animali utilizzati a fini scientifici è una percentuale minima di quelli usati a fini alimentari (meno dello 0.14%, per esattezza ed escludendo dal calcolo pesci, molluschi e uccelli).

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      • Ringrazio molto per le risposte 🙂 Ho le idee più chiare, arrivederci.

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      • Prego. Se hai altre domande siamo qua.

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  4. Per la validazione non necessità la ripetibilità/riproducibilità dell’esperimento?

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  1. Errori statistici comuni degli oppositori | Pro-Test Italia

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