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Sindrome di Alport

La Sindrome di Alport è una malattia genetica rara a trasmissione X-linked (ossia legata al cromosoma sessuale X) che provoca una perdita progressiva della funzione renale fino all’insufficienza se non controllata, perdita dell’udito e difetti a livello di occhio. 

Questa condizione interessa circa una persona su 50.000 nati sani.

Nella forma classica legata all’X (gene COL4A5, alterazione che si presenta nell’80% dei casi di Sindrome di Alport), la probabilità di trasmissione da maschio affetto a progenie di sesso maschile è zero (in quanto il padre trasmette solo il cromosoma Y al figlio) mentre da maschio affetto a progenie di sesso femminile è 100%, rendendo le figlie delle portatrici sane del difetto. Una portatrice sana ha una probabilità del 50% di trasmettere ai propri figli maschi (che in questo caso si ammaleranno, avendo un solo cromosoma X) e del 50% di trasmettere alle proprie figlie (che saranno perciò portatrici sane). Quindi in questa situazione si potranno avere solo maschi malati e femmine portatrici sane della malattia; esistono poi altre forme legate a mutazioni di geni in cromosomi diversi (COL4A3 e COL4A4) dove la malattia assume un tratto autosomico recessivo, ossia necessita delle mutazioni di entrambi gli alleli per i geni coinvolti per poter manifestare la malattia.

Lenticono progressivo posteriore in un paziente con Sindrome di Alport [1]

La mutazione dei geni che abbiamo citato provoca una errata produzione del collagene di tipo IV, che è una componente strutturale importante per le membrane basali del rene,dell’orecchio interno e dell’occhio. Tali mutazioni a livello delle membrane basali impediscono al rene di filtrare adeguatamente il sangue per produrre l’urina e permettono il passaggio di proteine e globuli rossi nelle urine. A livello dell’occhio abbiamo difetti a livello di cristallino e di retina mentre dell’orecchio abbiamo invece la presenza di sordità bilaterale neurosensoriale, causata da un funzionamento difettoso dell’orecchio interno (in particolare dell’organo del Corti, situato nella Coclea) che non permette una corretta trasmissione del segnale al cervello. Il danno a livello renale (a differenza di quello visivo o uditivo, solitamente di non gravissima entità e tendenzialmente stabili) è progressivo fino all’instaurarsi dell’insufficienza renale cronica. Si distinguono due forme (giovanile o adulta) a seconda che l’insufficienza renale cronica insorga prima o dopo i 30 anni.

 La diagnosi si basa sulla presenza di 4 dei seguenti 10 criteri:

  • Anamnesi familiare: la presenza di un parente maschio con storia di ematuria (perdite di sangue dalle urine) inspiegata può farci sospettare questa condizione;
  • Microematuria (cioè presenza di ridotte quantità di emazie riscontrabili durante l’analisi microscopia del sedimento urinario) presente in modo costante nei pazienti, sin dall’età pediatrica, accompagnata di tanto in tanto da episodi di macroematuria. Queste perdite di sangue dalle vie urinarie devono essere non spiegate, ovviamente, da altre patologie che interessano il rene;
  • Perdita dell’udito bilaterale di tipo neurosensoriale (legata cioè ad un danno alla coclea o al nervo acustico) fra i 2000 e gli 8000 Hz (ovvero suoni “alti”) che si presenta gradualmente e di solito non prima dei 30 anni;
  • Mutazione dei geni interessati e noti (COL4A3, COL4A4, COL4A5)
  • Evidenza immunoistochimica di completa o parziale carenza dell’epitopo di Alport (un marker antigenico) nelle membrane basali glomerulare e della pelle.
  • Estese anormalità dell’ultrastruttura della membrana basale glomerulare, in particolare ispessimento, assottigliamento e slaminamento.
  • Lesioni oculari, come lenticono anteriore, cataratta subcapsulare posteriore, distrofia polimorfa posteriore e chiazzette retiniche.
  • Progressione graduale all’insufficienza renale terminale nel caso indice di almeno due membri della famiglia.
  • Macrotrombocitopenia o inclusioni granulocitiche.
  • Diffusa leiomiomatosi dell’esofago o dei genitali femminili, o entrambi.

 

La terapia attuale della sindrome di Alport consiste nella prevenzione delle complicanze dell’insufficienza renale cronica mediante farmaci antipertensivi, il ricorso alla dialisi e al trapianto di rene quando la situazione non è più gestibile per via farmacologica.
Attualmente è in studio la possibilità di una terapia genica e la ricerca in questo ambito è molto attiva.

L’associazione italiana di riferimento è l’ASAL Onlus ( http://www.asalonlus.altervista.org ).

[1] Ammar M Al-Mahmood, Samar A Al-Swailem, Abdulrahman Al-Khalaf, Ghada Y Al-Binali “Progressive posterior lenticonus in a patient with alport syndrome” Middle East Afr J Ophtalmo 2010, volume 17(4), 379-81

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